El compuesto de Zhebei para potenciar el efecto terapéutico de la quimioterapia en pacientes con leucemia aguda refractaria

Globulos rojosLu Dian-rong, Li Dong-yuan, Chen Xin-yi, Ye Pei-zhi y Tian Shao-dan. Department of Oncology and Hematology, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, 100700

Chinese Medicine

Li Ruo-yu, Department of Dermatology and Venereology, First Hospital of Beijing University

Objetivos: Observar el efecto del compuesto de Zhebei (CGZ) elaborado en forma de granulado en la quimioterapia para la leucemia aguda refractaria.

 Método: Se realizó un estudio clínico aleatorizado controlado de doble ciego en varios centros. Los pacientes que cumplían con los criterios diagnósticos se distribuyeron entre un grupo de CGZ y un grupo de control, en aplicación del método aleatorizado para medicamentos. Los pacientes tomaron el medicamento objeto del estudio o el placebo respectivamente, tres días antes de iniciar la quimioterapia y los efectos terapéuticos fueron evaluados tras un ciclo de quimioterapia. Fueron admitidos 137 pacientes, de los cuales 71 casos conformaron el grupo de CGZ y 66 casos el grupo de control.

 Resultados: El porcentaje de remisión clínica completa (RC) fue del 42,3% en el grupo de CGZ, con un porcentaje de eficacia total de 73,2% y un 25,8% en el grupo de control con un porcentaje de eficacia total del 53,0%, habiendo una diferencia estadística significativa entre los dos grupos (P<0,05).

Conclusión: CGZ puede aumentar el porcentaje de remisión clínica de la leucemia aguda refractaria durante la quimioterapia.

La leucemia aguda refractaria presenta características biológicas, como baja reactividad a la quimioterapia, porcentaje bajo de remisión inducida, alto porcentaje de recurrencia y un corto periodo de supervivencia que convierten el tratamiento de la leucemia aguda refractaria (LAR) en una tarea muy difícil de abordar.

Tras ensayos anteriores in vitro y pre-clínicos, formamos parte de un proyecto conjunto de la Capital Medical Science and Technology Foundation y de un proyecto de investigación científica de la State Administration of Traditional Chinese Medicine. También hemos contribuido en la estandarización de la observación clínica sobre los efectos de CGZ en la quimioterapia para la leucemia aguda refractaria.

Criterios de selección

Estándares diagnósticos

Se adoptaron los estándares diagnósticos para la leucemia aguda estipulados por la National Academic Conference of Hematopathy celebrada por la Hematopathy Society de la Chinese Medical Association en 1987 y los estándares diagnósticos de los subtipos clínicos para los estándares de clasificación FAB de Hematopathy Diagnosis and Therapeutic Effect Standards editados por Zhang Zhinan como editor jefe, con excepción de M3.2

El diagnóstico de leucemia aguda refractaria se basó en los criterios de diagnóstico para la leucemia aguda refractaria estipulados en el 4º Seminario Nacional sobre la Leucemia Aguda Refractaria (Reunión de Haikou).

Se diagnostica una leucemia aguda refractaria a todo paciente que presentó cualquiera de las siguientes condiciones:

1. El paciente no obtiene remisión completa tras dos ciclos de quimioterapia estándar.

2. Se presenta una recaída durante el tratamiento ordinario, reforzado y de consolidación después de una remisión completa. [Se diagnostica como recaída cuando se presenta cualquiera de las siguientes condiciones: > 5% y ? 20% de blastos inmaduros en la médula (monoblasto + monocitos inmaduros o linfocitos primitivos + linfocitos inmaduros), y después de un ciclo de tratamiento antileucemia válido, el mielograma no alcanza el estándar de remisión completa; > 20% de blastos inmaduros en la médula (monoblasto + monocitos inmaduros o linfocitos primitivos + linfocitos inmaduros) e infiltración de leucemia extramedular].

3. La leucemia aguda que se ha desarrollado a partir de la leucemia crónica o del síndrome mielodisplásico (tipo MDS-RAEB o RAEB-t) no presenta remisión completa tras un ciclo de quimioterapia estándar.

4. Leucemia por heterocigosis o leucemia con expresión de 2 o más antígenos anormales que no presenta remisión completa después de un ciclo de quimioterapia estándar.

5. El recuento de leucocitos en sangre periférica es >100.0×109/L en la primera visita.

6. Existe alta expresión de una o más proteínas indicando resistencia al fármaco (Pgp, MRP, LRB).

 Criterios de admisión

1. Cumplimiento con los criterios diagnósticos para la leucemia aguda y los criterios diagnósticos de la leucemia aguda refractaria.

2. Firma de una autorización por parte de los participantes voluntarios.

3. Edad del participante superior a los 10 e inferior a los 75 años.

4. No participación en otros ensayos clínicos paralelos (incluido el tratamiento mediante medicina moderna o medicina tradicional china para aumentar el efecto terapéutico).

Criterios de exclusión

1. Existencia de complicaciones derivadas de patologías cardíacas, cerebrales, hepáticas y renales.

2. Afectación por psicosis.

3. Afectación por glaucoma.

4. Embarazo o lactancia materna.

5. Hipersensibilidad al medicamento.

6. Edad del paciente inferior a los 10 años o mayor a los 75 años.

7. Participación en otros ensayos clínicos

8. Paciente toma el medicamento pero no atiende a las pautas, es incapaz de evaluar el efecto terapéutico.

9. Estado incompleto de los datos clínicos lo que influye en la evaluación de los efectos terapéuticos y en la seguridad del tratamiento.

10. Inconsistencia con los criterios de admisión identificada tras la admisión.

Método de investigación

Preparación del medicamento y aplicación del método a ciegas: El medicamento en observación y el placebo fueron preparados según la tecnología para la preparación de granulado de hierbas sin decocción. Para el CZG, se prepararon granulados sin decocción de Bulbus Fritillariae Thunbergii – Zhe Bei Mu, Radix Stephaniae Tetrandrae – Han Fang Ji y Rhizoma Chuangxiong – Chuan Xiong respectivamente para su formulación como CZG mientras que los granulados del placebo contenían malta. De acuerdo con los requisitos para el método a ciegas aplicado a medicamentos tanto el medicamento en observación como el placebo presentaban el mismo color y envase identificado por número adhesivo creado aleatoriamente.

Selección de protocolos de la quimioterapia: Los protocolos de quimioterapia aplicados fueron los siguientes:

1. Para la leucemia linfocítica aguda VDCP (VCR + DNR + CTX + Pred), VAMP (VCR + MTX + 6-TG + Pred), VDLP (VCR +DNR+L-ASP + Pred) y VDLD (VCR + DNR + L-ASO + DXM), etc.

2. Para la leucemia no linfocítica aguda DA (DNR + Ara-C), MEA (MIT + VP-16, Ara-C) y FLAG (Flu + Ara-C + G-CSF), etc.

Administración y ciclos terapéuticos: Siguiendo nuestra investigación clínica previa el medicamento fue administrado tres días antes de iniciarse el ciclo de quimioterapia estándar, al corresponder 1 bolsa de CGZ a 10g de droga cruda por cada toma, tres veces al día y 1 bolsa del placebo por cada toma, tres veces al día. Ambos medicamentos fueron suministrados por la empresa Weiming Tianren Traditional Chinese Medicine Co. Ltd. Los pacientes fueron tratados durante 14 días y los efectos terapéuticos fueron evaluados después de un ciclo de quimioterapia estándar.

Procesamiento de datos y análisis estadística: Para la gestión de los datos se utilizó el software Epidata 2.1a para establecer una base de datos. Mediante el SPSS 11.0 se analizaron los datos. Los datos de medición fueron analizados mediante el t-test y los datos de enumeración mediante el ?2 o test de Wilcoxon donde se consideraba a P<0,05 como estadísticamente relevante.

Resultados

Procedencia de los casos:

Desde enero de 2004 a abril de 2006 se estudiaron casos procedentes del Hospital Dongzhimen y del Hospital Dongfang, ambos centros adjuntos a la Universidad de Medicina China de Beijing, del People’s Hospital of Peking University, del General Hospital of PLA, del General Hospital of Beijing Military Region, del Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, del Dalian No. 219 Hospital of PLA, del First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, del Langfang Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Hebei Medical University, del Affiliated Hospital of Guilin Medical College, del Shijiazhuang Ping’an Hospital y del Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai Chinese Medicine University. Tras la eliminación de algunos casos, se analizaron 137 casos estadísticamente, 71 casos en el grupo de CGZ y 66 casos en el grupo de control.

No había diferencias estadísticamente relevantes entre los dos grupos en cuanto a la edad (análisis de la varianza), el sexo (análisis mediante el test de ?2) y los tipos de leucemia (análisis mediante ?2), con P>0,05, lo que indica que los dos grupos son comparables.

Efecto terapéutico clínico: Se recogen los resultados de la comparación de los efectos terapéuticos clínicos entre los dos grupos.

Existía una diferencia significativa entre los dos grupos en cuanto al efecto terapéutico (P<0,05) y el análisis ?2 indicó que había una diferencia significativa (P<0,01) entre los dos grupos en cuanto a la eficacia (CR + PR) lo que demuestra que el efecto terapéutico de CZG era mejor que el placebo.

Seguridad: Solamente alunas personas en el grupo de CZG presentaron alteraciones leves de la micción y la defecación. Al finalizar un ciclo de quimioterapia los pacientes no presentaron anomalías de las evacuaciones. Tras dos semanas y un ciclo de quimioterapia los pacientes presentaron un índice de seguridad normal en ambos grupos alcanzando a 88% – 96%, sin diferencia relevante entre los dos grupos (P>0,05). Tampoco se encontraron alteraciones significativas de las funciones hepáticas y renales (ALT, AST, Cr y BUN) en ningún grupo.

Discusión

Para la leucemia aguda refractaria se adoptó el principio terapéutico de “eliminar Flema y disolver masas, activar la Sangre para eliminar la estasis”, de acuerdo con la teoría de la MTC. El CZG está compuesto de tres tipos de drogas chinas: Bulbus Fritillariae Thunbergii – Zhe Bei Mu, Radix Stephaniae Tetrandrae – Han Fang Ji y Rhizoma Chuangxiong – Chuan Xiong.

Bulbus Fritillariae Thunbergii – Zhe Bei Mu tiene sabor amargo y naturaleza fría y se asocia con el meridiano de Pulmón y el meridiano de Corazón. Elimina Calor y Flema, elimina el estancamiento y disuelve masas. Radix Stephaniae Tetrandrae – Han Fang Ji es picante, amarga y fría y se relaciona con los meridianos Vejiga, Riñón y Bazo. Estimula la diuresis reduciendo el edema, eliminando Calor y la estasis. Rhizoma Chuangxiong – Chuan Xiong tiene sabor picante y naturaleza tibia actuando sobre los meridianos de Hígado, Vesícula Biliar y Pericardio. Activa la Sangre y el Qi y calmar el dolor. Por estas propiedades la fórmula está indicada para el tratamiento de la leucemia aguda refractaria que presenta un síndrome de estasis sanguínea y Flema combinados.

El presente estudio clínico tenía el objetivo de aplicar los logros conseguidos en la investigación básica al tratamiento clínico y de evaluar tanto el efecto terapéutico clínico como la inocuidad (seguridad) de CZG en la leucemia aguda refractaria. Para hacer el estudio clínico más fiable y repetible se aplicó el método aleatorizado controlado, de doble ciego y se realizó en múltiples hospitales a la vez. Los resultados indicaron un porcentaje de remisión completa de 42,3% en el grupo de CZG frente a un porcentaje de 25,8% en el grupo de control. El porcentaje de eficacia (RC + RP) era 73,2% en el grupo de CZG y 53,0% en el grupo de control siendo la diferencia significativa entre los dos grupos en cuanto a RC y en cuanto a RC + RP (P<0,05, P<0,01). Se sugiere que CZG en combinación con quimioterapia pueda aumentar el efecto terapéutico para la leucemia aguda refractaria. Además no se detectaron efectos secundarios adversos de CZG ni sobre las evacuaciones ni sobre las funciones hepáticas o renales o el ECG confirmando la seguridad del compuesto en la aplicación clínica.

Teniendo en cuenta la literatura correspondiente y nuestra investigación básica previa se puede suponer que el mecanismo de CZG en el tratamiento de la leucemia aguda refractaria sea posiblemente relacionado con las drogas chinas individuales que componen la receta los cuales pueden invertir la resistencia de la leucemia aguda a drogas múltiples.3-vii Nuestros estudios previos sobre las drogas chinas individuales en la receta compuesta y sus componentes activos han confirmado que Bulbus Fritillariae Thunbergii – Zhe Bei Mu, Radix Stephaniae Tetrandrae – Han Fang Ji y Rhizoma Chuangxiong – Chuan Xiong pueden aumentar el efecto terapéutico clínico en la leucemia aguda refractaria indicando una perspectiva positiva en la aplicación clínica.

 Bibliografía

1. Yao Ergu. The treatment tactics for refractory leukemia[J]. Journal of Leukemia & Lymphoma, 2003, 12(3):173-175.

2. Zhang Zhinan. Diagnosis of hematopathy and standards for evaluation of the therapeutic effect [M]. Tianjin: Tianjin Science and Technology Publishing House, 1991:190-218.

3. Li Dongyun, Chen Xinyi, Liu Ruijuan. A review on basic studies of compositions of single Chinese drug for reversing multidrug resistance of leukemia [J].Chinese Journal of Information on TCM, 2004, 11(11):951-953.

4. Hu Kaiwen, Zheng Hongxia, Qi Jingo, et al. A research on peimine for reversing multidrug resistance of leukemia cells [J]. Chinese Journal of Hematology, 1999, 20(12):650-651.

5. Xu Wenlin, Jiang Yunwei, Wang Fachun, et al. Study on the mechanism of tetrandrine in reversing multidrug resistance of leukemia cell line K562/ADM [J]. Practical Journal of Cancer, 2003, 18(4):349-351.

6. Liang Rong, Yang Pingdi, Chen Xiequn. Study on ligustrazine in reversing multidrug resistance of leukemia cell line HL60/VCR and the mechanism [J].Chinese Journal of Hematology, 1999, 20(6):324-326.

7. Li Jianhua, Yang Peiman. Study on ligustrazine in reversing multidrug resistance of K562/ADM cell [J].Modern Journal Integrated Traditional and Western Medicine,2001,10(15):1405-1407.

8. Li Wei, Hu Kaiwen, Su Wei. Clinical Trial of Zhe Bei Mu Powder for Reversing Multidrug Resistance in the Patients with Acute Leukemia [J]. Journal of Beijing University of Chinese Medicine [J], 2004, 27(1):65-67.

9. Li Dongyun, Ye Peizhi, Tian Shaodan, et al. Clinical Observation on the therapeutic effect of Zhe Bei and its formula granule for refractory acute leukemia [J]. Journal of Traditional Chinese Medicine, 2006, 24(8):1449-1450.

10. Xu Wenlin, Ao Zhongfang, Chen Bao’an. Clinical research of tetrandrine for reversing multidrud resistance of tumor cells in hematological system [J]. Chinese Journal of Internal Medicine, 2001, 40(9):633-635.

11.Zhao Yongchen, Chen Xinyi, Xu Yamei, et al. Preliminary clinical study on Ligustrazine for reversing the multi-drug resistance of acute leukemia [J]. Chinese Journal of Information on Traditional Chinese Medicine, 2003, 10(12):10-12.

12. Li Dongyun, Chen Xinyi. Current situation of the studies on Zhe Bei Mu and discussion on the prospects of its clinical application. Chinese Clinical Journal of Integrated Chinese and Western Medicine, 2006, 6 (9):629-632.

Artículo por gentileza  de: www.mtc.es

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  2. octubre 24, 2013
  3. octubre 23, 2013

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