Efectos farmacológicos de Radix Aconiti Praeparata – Fuzi sobre el sistema cardiovascular

Enfermedades cardiovascularesResumen: Radix Aconiti Praeparata-Fuzi es una materia medicinal china ampliamente utilizada que tiene un papel importante para el sistema cardiovascular, principalmente por su efecto cardiotónico, el efecto protector de las células del miocardio y por el efecto sobre la frecuencia y el ritmo cardíacos, la presión arterial y la hemodinámica. En este artículo, se revisan los efectos farmacológicos y los mecanismos pertinentes del acónito y sus principios activos sobre el sistema cardiovascular.

Palabras clave: Radix Aconiti Praeparata-Fuzi; principios activos; sistema cardiovascular; efectos farmacológicos

Radix Aconiti Praeparata-Fuzi, la raíz tuberosa procesada de Aconitum Carmichaeli Debx (Ranunculaceae), tiene un sabor picante y dulce, es de naturaleza caliente y tóxica, actúa sobre los meridianos de Corazón, Riñón y Bazo, ejerce la función de recuperación del yang para el tratamiento del colapso, suplementa el yang de Riñón y detiene el dolor eliminando el frío. El acónito está compuesto por diversos alcaloides, como los alcaloides diésteres del diterpeno, la aconitina, la hipaconitina, la mesaconitina y la higenamina, etc, así como algunos lípidos, como por ejemplo, ácido graso, fosfatidato cálcico, esteroides, etc. En la clínica se utiliza principalmente para tratar la insuficiencia cardíaca, el shock y la hipotensión posterior a un infarto de miocardio agudo, la enfermedad coronaria y la enfermedad reumática del corazón. La aplicación reiterada en la práctica clínica y los estudios rigurosos en la investigación farmacológica han puesto de manifiesto cada vez más su aplicación sobre el sistema cardiovascular.

En este artículo se resumen los efectos farmacológicos sobre el sistema cardiovascular:

 EFECTO CARDIOTÓNICO

Investigaciones nacionales e internacionales han demostrado que el acónito no sólo puede mejorar la contractilidad cardíaca, sino que también acelerar la frecuencia de contracción del miocardio.

Rao MR realizó experimentos in vitro en corazones de sapos, ranas, cobayas y conejos, y demostró el efecto cardiotónico de la decocción de acónito, mientras que los experimentos in vivo en corazones de ranas, gatos y perros sugirieron un ligero efecto cardiotónico. Y basándose en investigaciones posteriores1, se analizó el mecanismo para que fuera relevante con calcio.

Zuo ZH, et al. confirmaron en modelos de gato patológico con el “pulso débil a punto de desvanecer”, que la administración intravenosa de extracto acuoso de acónito puede aumentar gradualmente los latidos del corazón. Observaron que el corazón de los gatos se contraía más vigorosamente en una amplitud mucho mayor, y que la administración repetida del fármaco podría funcionar enérgicamente. No obstante, este efecto era distinto según los diferentes estados de los modelos, cuando el latido del corazón era débil y las extremidades estaban frías, el acónito actuaba positivamente, sin embargo, cuando el corazón latía de forma normal, la función cardiotónica no se observaba. Experimentos avanzados indicaron que el mecanismo del efecto del acónito podía tener algo que ver con la activación del receptor b1 y del receptor a en la función cardíaca2.

Xu DH, et al. Informaron que la decocción de acónito puede antagonizar la inhibición del fenobarbital, el hidrato de cloral y otros fármacos en el corazón de sapo, y observaron un efecto cardiotónico significativo en el corazón de modelos de gato in vivo o in vitro. Como resultado, se pudo concluir que el efecto cardiotónico de este tipo de fármacos no fue causado por la liberación de catecolaminas sino por la contribución directa en el corazón3.

En resumen, podemos observar que el acónito tiene un efecto cardiotónico evidente en el corazón in vitro e in vivo, así como en el corazón normal o debilitado. Y los prinicpios activos incluyen la higenamina, la salsolina, la dopamina, el cloruro de metileno y glucósidos de acónito, etc, que han sido identificados ampliamente3-6 y otros que todavía no han sido descubiertos.

En cuanto al mecanismo del efecto cardiotónico, existen diferentes explicaciones basadas en estudios actuales. Además de actuar como agonistas del receptor a y receptor b, e incrementar la concentración de calcio intracelular mediante la activación de los canales de sodio, incrementar la entrada de Na+, estimular así el intercambio hacia atrás del Na+/ Ca2+(1,2,7), existe una investigación que demostró mediante la decocción de acónito, una ligera disminución de los niveles séricos de TNF-a y los niveles de NO inducidos por la adriamicina en ratas con insuficiencia cardíaca, lo cual implicó otro mecanismo de función cardiotónica8.

El acónito se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en el shock posterior al infarto agudo de miocardio, sobre todo para síntomas como el debilitamiento de yang, cuerpo y extremidades frías, y pulso a punto de desvanecer lo que también sugiere que el acónito tiene un efecto cardiotónico y anti-shock. Aunque su composición química purificada tiene un fuerte efecto cardiotónico y anti-shock, la materia medicinal en sí no se ha utilizado como fármaco cardiotónico en investigación ni en la clínica. Esto puede ser consecuencia de que uno de los ingredientes, la aconitina, provoca arritmias rápidas y fibrilación ventricular con facilidad.

EFECTO PROTECTOR SOBRE LAS CÉLULAS DEL MIOCARDIO

En investigaciones actuales se ha demostrado que el acónito y su extracto pueden preservar las células del miocardio de modelos animales y de pacientes clínicos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares. La explicación del mecanismo varía según los diferentes puntos.

Huang HG experimentó en modelos de rata con insuficiencia cardíaca inducida por la adriamicina, y encontró que la decocción de acónito podría reducir el nivel de BNP e IL-6 en suero, proteger los vasos sanguíneos y las células del miocardio, y mejorar la función cardíaca. Debe mencionarse  que, microscópicamente, el grado de lesión de las células del miocardio fue significativamente menor en el grupo con la decocción de acónito que en el grupo modelo con fallo cardiaco9.

Fang K informó que la hipaconitina en una concentración adecuada podría reducir la apoptosis de las células miocárdicas inducidas obviamente por H2O2, el mecanismo del cual podría estar relacionado con la disminución de la expresión de la proteína caspasa -3 y -9, e incrementar la actividad de proliferación celular10.

Young demostró la protección de la higenamina sobre las células miocárdicas de la lesión por isquemia-reperfusión, lo que reduce significativamente el tamaño del infarto de miocardio. En el transcurso del estudio, encontraron que la administración de higenamina una hora antes de la lesión por isquemia-reperfusión, disminuía significativamente la liberación del citocromo C, la actividad de la caspasa-3, y la expresión de Bax pero regulando la expresión de Bcl-2, HO-1, y la actividad enzimática de la HO en los ventrículos izquierdos, los cuales estaban inhibidos por ZnPP IX, un inhibidor enzimático de la HO-1. Como resultado, afirmaron que la HO-1 desempeña un papel central para la acción protectora de la higenamina en la lesión I/R miocárdica inducida11.

Las investigaciones también sugieren que el mecanismo puede ser el bloqueo de los canales de sodio12, o la protección de las mitocondrias ante el cambio13. Mediante el estudio sobre la influencia del acónito en la matriz extracelular vascular de la aorta del modelo de rata con hipertrofia cardíaca inducida por la tiroxina, los investigadores concluyeron que el mecanismo de prevención del acónito en la hipertrofia cardiovascular se atribuye a la inhibición de la síntesis de colágeno14.

En la administración compatible con jengibre en los modelos de rata con fallo cardíaco, el acónito podría disminuir la epinefrina, el péptido natriurético auricular, y los niveles de endotelina en plasma. Además, por un lado, la disminución del nivel de epinefrina podría prevenir o reducir la toxicidad de las catecolaminas en el corazón, reducir la demanda energética del miocardio y frenar la descompensación adrenérgica excesiva durante la insuficiencia cardíaca, y por otro lado, inhibiría la liberación de renina15.

Además, los ingredientes activos del acónito tienen función antiinflamatoria y antioxidante, los cuales desempeñan un papel importante en diversas enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en los tejidos del miocardio de pacientes con enfermedad cardiovascular se encuentra un incremento en la expresión de las moléculas de adhesión y de citoquinas inflamatorias inducidas, indicando que la inflamación local de las células microvasculares y miocárdicas son importantes en los cambios patológicos de las enfermedades cardiovasculares16-18, que también proporciona cierta base teórica para el efecto protector del acónito en células miocárdicas.

A través de la observación de la influencia de Yin Qi Wen Yang Hou Xue Fang (Prescripción para activar la sangre, tonificar el qi y calentar el yang) en células madre de médula ósea en pacientes con infarto de miocardio, los investigadores hallaron que podían movilizar las células madre capaces de reducir el tamaño del infarto de miocardio, eliminar la remodelación del ventrículo izquierdo, y mejorar la función cardíaca19.

Podemos concluir que el efecto protector del acónito en las células miocárdicas, además de inhibir el proceso de daño en las células miocárdicas, también puede llevarse a cabo movilizando las células madre de la médula ósea, que pueden migrar en el miocardio isquémico, diferenciarse en células miocárdicas en el microambiente del miocardio para aumentar directamente el número de células miocárdicas, y reemplazar el miocardio necrosado.

IMPACTO EN LA FRECUENCIA Y RITMO CARDÍACO

El acónito puede aumentar la frecuencia cardíaca, indicado como efecto positivo de la frecuencia, y actuar de forma dual en el ritmo, lo que significa que tanto antagoniza la arritmia como muestra el efecto arritmogénico. Esto se basa en que componentes diferentes del acónito desempeñan efectos farmacológicos distintos, la influencia del acónito en la frecuencia y ritmo cardíacos. Los resultados de estudios difieren debido a diferentes orígenes, métodos de procesado, composiciones del extracto, modelos animales y el estado de reacción del cuerpo.

El acónito puede acelerar la frecuencia de las contracciones de los corazones de mamíferos in vitro. Pero dosis elevadas de acónito inhiben el corazón, haciendo que la frecuencia cardíaca  disminuya, lo que sugiere que el impacto del acónito en la frecuencia cardíaca es dosisdependiente1. Otro investigador informó que una solución acuosa de acónito en diferentes dosis puede acelerar la frecuencia cardíaca en modelos de gato con insuficiencia cardíaca, pero no influye significativamente en el ritmo cardíaco de perros y gatos sanos anestesiados6.

Los resultados de Zhang M, et al. mostraron que el extracto de butanol, el extracto de etanol y el extracto acuoso de acónito, tienen un efecto preventivo en la fibrilación ventricular inducida por cloroformo en ratones, especialmente el extracto acuoso20.

Wang PD, et al. administraron hipaconitina intravenosa para anestesiar ratas y observaron sus efectos en el ECG y arritmias experimentales, y encontraron que pequeñas dosis de acónito presentan efectos antiarrítmicos, y dosis elevadas inducen arritmias, y demostraron, además, que la hipaconitina podría antagonizar la arritmia inducida por el acónito, por lo que sirvió como un compuesto natural tipo I antiarrítmico21.

En cuanto a los mecanismos, hay quién piensa que podría estar relacionado con la regulación de los RA-b de higenamina22,23 y las propiedades electrofisiológicas y los canales iónicos de las membranas celulares del miocardio12. Un experimento sugirió que la higenamina podría incrementar la capacidad de respuesta de cAMP en plasma, e influir la frecuencia cardíaca a través del complejo cAMP receptor de la proteína G22.

Dosis elevadas de higenamina actúan directamente sobre los RA-b, y no muestran ni sinergia ni antagonismo con el isoproterenol (ISO), lo que sugiere que la regulación de la función RA-b del miocardio también puede lograrse por medio de la farmacocinética del receptor, cambios en los subtipos, y en los genes de expresión, etc23. Ameri A. indicó que la anti-arritmia puede depender de su composición química teniendo distintas afinidades para varios subtipos de la subunidad-alfa del canal de Na+ en el cerebro y el corazón24.

En general, el doble efecto farmacológico del acónito y su extracto en la frecuencia y el ritmo cardíaco determina sus distintas aplicaciones clínicas. De acuerdo con el impacto de la higenamina en la bradiarritmia, se utiliza clínicamente para tratar la bradicardia sinusal, el bloqueo sinoauricular y el bloqueo atrioventricular, etc., con distintos resultados. 

Si bien, el Guanfu base A, un ingrediente de extracto activo del acónito blanco, ha mostrado un gran valor en la antagonización de la arritmia supraventricular, mejorando la isquemia miocárdica y la anti-angina, etc.

A pesar del efecto antiarrítmico del acónito, también se ha indicado que el acónito podría inducir arritmia, en la cuales son comunes la arritmia ventricular, la taquicardia o bradicardia sinusal25,26, pero es poco frecuente el bloqueo de la rama27. El acónito se utiliza a menudo en investigaciones para provocar antiarritmias en modelos animales, debido a su carácter arritmogénico farmacológico28.

Los alcaloides diterpenoides contenidos en el acónito pueden inducir arritmia, cuyos dos mecanismos son en primer lugar un efecto directo en hacer que el miocardio abra los canales de ion sodio en células del miocardio, acelerando el flujo de los iones de sodio, llevando a la despolarización de la membrana, lo que aumenta la auto disciplina de las células de respuesta rápida, y conduce al fin a la arritmia; en segundo lugar la estimulación del nervio vago, dando lugar a arritmias tales como la bradicardia2.

EFECTO EN LA PRESIÓN SANGUÍNEA

Las publicaciones de los efectos del acónito sobre la presión sanguínea son variadas, algunas presentan la función de disminución de la presión sanguínea, otras sostienen que se eleva al principio y después disminuye, y otras que no tiene ningún efecto significativo sobre la presión sanguínea. En realidad, la sustancia que incrementa la presión sanguínea como puede ser el clorhidrato de metildopamina y la nor-salsolina, y la substancia que provoca un descenso de la presión sanguínea como es la higenamina, coexisten en el acónito. Por lo que distintos orígenes y métodos de procesado del acónito podrían dar lugar a distintos niveles de estos componentes, y por lo tanto actúan distintamente en la presión sanguínea. Además, su efecto en la presión sanguínea también está relacionado con la dosis.

Gu KM, et al 30 informaron del efecto de los extractos acuosos del acónito de Sichuan en la presión sanguínea de gatos anestesiados. El resultado fue el descenso de la presión sanguínea solamente en dosis bajas, pero en dosis altas el efecto se presentó en tres fases, lo que supuso un efecto de disminución temporal de la presión sanguínea, seguido inmediatamente de un  efecto de incremento de la presión sanguínea y finalmente un efecto de disminución de la presión sanguínea. El mecanismo es el siguiente: el incremento de la presión sanguínea dependía de la excitación directa de los receptores a en los vasos sanguíneos, la disminución de la presión sanguínea se relacionaba con la excitación del receptor M, los receptores b2, etc. Además, también se indicaba la participación de la sección del nervio y/o el sistema nervioso central, así como unas sustancias activas del sistema cardiovascular contenidas en las preparaciones de acónito.

La solución acuosa de acónito puede incrementar el flujo sanguíneo de la arteria femoral, disminuir la presión de los vasos sanguíneos, y mostrar una expresión moderada de los vasos coronarios6. Chong WS et al. elaboraron el modelo de vasoconstricción de ratas utilizando fenilefrina o KCl, y observaron el efecto relajante del acónito en la aorta de la rata, y además encontraron que el efecto relajante era dependiente de la concentración31.

Niu CQ, et al. descubrieron que el efecto relajante de la decocción de acónito en la aorta era dependiente del endotelio, y relacionado con el NO liberado por el endotelio, en lugar de depender del receptor de los canales de Ca2+ en las membranas celulares del músculo liso y del voltaje del Ca2+. Los resultados de los experimentos demostraron que el acónito desempeñaba una función de dilatación de los vasos sanguíneos periféricos, y su decocción podía dilatar significativamente los vasos sanguíneos de las extremidades posteriores de perros y gatos anestesiados, e incrementar el flujo sanguíneo32. Después de la administración del acónito por vía intravenosa, la presión sanguínea del “pulso débil a punto de desvanecerse” incrementa en el modelo patológico de gato, pero esta función es poco significativa en el bloqueador del receptor a. De acuerdo con los resultados anteriores, los investigadores creen que el acónito desempeña su papel en el incremento de la presión sanguínea como un estimulante del receptor a2.

EFECTO SOBRE LA HEMODINÁMICA

El efecto del acónito sobre la hemodinámica es principalmente el de anticoagulante y antitrombótico, y los componentes activos en la mayoría de estas investigaciones es la higenamina. El acónito ha demostrado un efecto terapéutico potencial para la coagulación  intravascular diseminada (CID) y/o para el fallo multiorgánico. Los estudios han demostrado que la decocción de acónito puede retrasar la trombosis, lo que significa que podría inhibir la coagulación de la sangre y antagonizar la trombosis33. La higenamina ha mostrado actividades inhibitorias de la agregación plaquetaria tanto en humanos como en rata inducida por ADP, colágeno y epinefrina. Ésta era más inhibidora para la agregación inducida por la epinefrina. Los efectos antitrombóticos de la higenamina también se observaron tanto en modelos de ratón con trombosis aguda como en modelos de rata con bypass arterio-venoso. La administración oral de higenamina aumentó las tasas de recuperación de la trombosis aguda en los ratones y redujo el peso del trombo formado en el interior del tubo de derivación arteriovenosa en ratas34.

Estos resultados sugirieron que la higenamina ejerce efectos antitrombóticos posiblemente bloqueando los receptores adrenérgicos a2 35. La higenamina actúa inhibiendo los efectos en la agregación plaquetaria inducida por AA en parte por la inhibición de la producción de TXA2 de AA y en parte directamente bloqueando el receptor TP, además de los efectos detallados anteriormente sobre el receptor adrenérgico a2, en su mayoría bloqueados directamente por el receptor TP36.

El efecto de la higenamina en la CID se investigó mediante un modelo experimental de rata con CID. La administración oral de higenamina mejoró significativamente la disminución del nivel de fibrinógeno en plasma, el incremento de productos de la degradación del fibrinógeno/fibrina (PDF), y la prolongación del tiempo de protrombina (TP) inducido por la infusión intravenosa del lipopolisacárido (LPS). La prolongación de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y la disminución del recuento plaquetario se suprimieron. La higenamina también impidió significativamente el aumento de AST y BUN en suero37.

Los datos también sugieren que la higenamina suprimió los productos NO y la expresión de iNOS en modelos experimentales de CID, impidió la agregación plaquetaria, inhibió la formación de depósitos de fibrina intravascular o trombosis, mejoró el suministro sanguíneo a los órganos, indicando que el acónito podría proteger el corazón, las plaquetas y el músculo liso de los vasos sanguíneos en modelos de rata con CID inducida por el LPS38. Los estudios han demostrado que la higenamina podría regular  RA-b, y aumentar la capacidad de respuesta de cAMP en plasma, y actuar directamente sobre RA-b en grandes dosis23.

Además, el polyose de acónito extraído del acónito aumenta la expresión del receptor hepático LDL y CYPTa-1 y disminuye la expresión de HMG-CoA, reduciendo el colesterol39, lo cual es importante para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

En conclusión, el acónito se ha utilizado para el tratamiento de muchas enfermedades, especialmente por sus efectos farmacológicos sobre el sistema cardiovascular, tales como mejorando la función cardíaca, mejorando el daño por isquemia – reperfusión, protegiendo de la arritmia, dilatando la arteria coronaria, estabilizando la presión sanguínea, y antagonizando la coagulación y la trombosis, a fin de tratar la insuficiencia cardíaca, el shock debido al infarto de miocardio, la arritmia, el estado de CID y el fallo multiorgánico, etc.

Sin embargo, la mayoría de los efectos farmacológicos son dobles, como los efectos sobre el ritmo cardíaco y la presión arterial, que están estrechamente relacionados con diversos componentes activos presentes en las hierbas chinas. La base de los efectos farmacológicos del acónito concierne mayoritariamente a la regulación de la función neuroendocrina. Por ejemplo, el acónito actúa como agonista de distintos subtipos de receptores a y b, así como también influye en el canal de iones de sodio y calcio. Por otra parte, los estudios sobre la transducción de señal que implican el NO y cAMP se llevaron a cabo de forma complementaria.

Al revisar los documentos para esta presentación, nos dimos cuenta que es necesario enfatizar los dos puntos siguientes. En primer lugar, debido a la estrecha relación entre los efectos farmacológicos del acónito y la categoría y dosificación de los componentes activos, no es conveniente prescribir sólo el acónito en grandes dosis en la aplicación clínica. Se recomienda que se aplique de forma compatible con otras materias medicinales como el Radix Ginseng, el Rhizoma Zingiber Officinalis, Ramulus Cinnamomi, Rhizoma Actractylodis Macrocephala, Poria, Gypsum Fibrosum, y la berberina, etc., con el fin de garantizar la seguridad clínica, y ejercer todos sus efectos farmacológicos.

Si se necesita una dosis elevada, debe prestarse atención a las reacciones adversas para tratar la  situación a tiempo. De lo contrario, es mejor utilizar el extracto del monómero efectivo destinado a la respuesta patológica correspondiente. En segundo lugar, las investigaciones del acónito relativas a la protección cardíaca todavía son insuficientes. El desarrollo de la ciencia y la tecnología, en particular las tecnologías de intervención, hace que cada vez más pacientes sobreviven al infarto de miocardio, lo que pone de manifiesto otro problema de la lesión por isquemia-reperfusión.

Consecuentemente, el efecto protector del acónito en las células del miocardio y la movilización de las células madre de la médula ósea requiere una mayor investigación y aplicación, ya que puede proteger las células del miocardio de una lesión directa al mismo tiempo que estimula la regeneración de las células cardíacas.

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Autores: ZHAO Dan-dan 1 WANG Jie CU I Yan-jing  WU Xin-fang

Artículo por gentileza de: www.mtc.es

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