Efectos de la fórmula Liandou Qingmai en pacientes con Enfermedad Cardíaca Coronaria

Enfermedad Cardiaca CoronariaObjetivo: Observar los efectos de la fórmula Liandou Qingmai sobre los niveles de la endotelina 1(ET-1), óxido nítrico (NO), IL-6 (IL-6) e IL-10 (IL-10) en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria.

Métodos: Se dividieron aleatoriamente 101 pacientes con enfermedad cardíaca coronaria en un grupo de tratamiento (n=45) tratado con Liandou Qingmai y un grupo control al que se le aplicó el tratamiento estándar (n=56), además de un grupo con 16 sujetos sanos. Los cambios en los niveles de ET-1, NO, IL-6 e IL-10, fueron medidos antes y después del tratamiento por dos semanas. Los datos fueron analizados por el programa de análisis estadístico SPSS.

Resultados: Antes del tratamiento los niveles de ET-1, IL-6 e IL-10 fueron significativamente más altos y el de NO fue  significativamente más bajo en los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria que en aquellos del grupo normal (todos con P<0,05), sin diferencias significativas en los niveles de ET-1, NO, IL-6 e IL-10 entre el grupo de tratamiento y el control (P>0,05). Después del tratamiento, los niveles de ET-1 e IL-6 disminuyeron  significativamente en el grupo de tratamiento y el grupo de control, y el NO se incrementó en el grupo de tratamiento. Los niveles de IL-6 eran  significativamente inferiores y los niveles de NO más elevados en el grupo de tratamiento que en el grupo control (ambos P<0,05); también se encontró correlación positiva entre IL-6 e IL-10, y correlación negativa entre NO e IL-10 (ambos P<0,05).

Conclusión: Liandou Qingmai puede disminuir los niveles de IL-6, IL-10 y ET-1, y elevar los niveles de NO en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria sobre la base de un tratamiento estándar, para inhibir la respuesta inflamatoria endotelial, mejorar la función endotelial vascular, con una acción anti-AS más potente. La lesión vascular endotelial está relacionada con la respuesta inflamatoria.

La ateroesclerosis (AS) es la patología típica de la enfermedad cardíaca coronaria. Tiene como patogénesis la deficiencia en el origen y el exceso en la superficie, flema y estasis de sangre. Sostenemos que la AS está causada por calor patógeno, flema y estasis sanguínea que se transforman a turbidez debido a la insuficiencia de riñón1, y el “calor, turbidez y deficiencia del riñón” son los factores más importantes en la patogénesis2. Es por ello que el principio terapéutico básico de la AS es “eliminar el calor, eliminar lo turbio y tonificar el riñón3. Bajo esta premisa, la fórmula que desarrollamos, Liandou Qingmai, tiene mejores efectos clínicos en la prevención y tratamiento de la AS y enfermedades relacionadas. Un estudio ha confirmado que esta fórmula puede disminuir la velocidad de la onda de los pulsos braquial-tobillo y aumentar el índice tobillo-braquial en pacientes con aterosclerosis sobre la base de un tratamiento estándar4, y tiene mejor efecto sobre el grado de rigidez arterial. También disminuye los niveles de lipoproteínas de baja densidad y el índice de inducción de la aterosclerosis en el plasma de pacientes con aterosclerosis, teniendo un efecto anti-AS. Simultáneamente puede disminuir los niveles de proteína C reactiva y los leucocitos periféricos,  con una mejor acción antiinflamatoria. Es por ello que se infiere que el mecanismo de acción de Liandou Qingmai para el tratamiento de la AS está posiblemente involucrado en el efecto antiinflamatorio y la mejora de la disfunción del sistema endotelial. Es por ello que investigamos los efectos de Liandou Qingmai sobre los niveles de endotelina 1 (ET-1), óxido nítrico (NO), IL-6 (IL-6), IL-10 (IL-10) en pacientes con aterosclerosis, encontrando que la disminución en los niveles de IL-6 ????IL-10 y ET-1 y el aumento en los niveles de NO, para inhibir la respuesta inflamatoria a nivel del endotelio vascular, mejora la función vascular endotelial de los pacientes, como veremos a continuación.

DATOS Y MÉTODOS

Criterios diagnósticos de la enfermedad cardíaca coronaria

Se realizó el diagnóstico de enfermedad cardíaca coronaria según The Nomenclature and Diagnostic Criteria of Ischemic Heart Diseases elaborada por la OMS5.

Criterio de inclusión

Cumplir con los criterios diagnósticos de enfermedad cardíaca coronaria y cumplir con alguna de las siguientes condiciones: infarto del miocardio o angina pectoris hemodinámicamente estable, prueba de esfuerzo positiva con síntomas y signos positivos, al menos un vaso o una parte del vaso sanguíneo con estrechamiento del 60% encontrado por arteriografía coronaria; los pacientes deben participar de manera voluntaria y con consentimiento informado.

Criterio de exclusión

Pacientes con insuficiencia de yang de Bazo en MTC, hemodinámicamente inestables con angina pectoris o infarto de miocardio, arritmia severa, condiciones cardíacas complicadas, disfunción severa del hígado y riñón, enfermedad pulmonar o cerebral severa, psicosis y rechazo a la firma del consentimiento informado fueron causas de exclusión.

Datos generales

En total 101 pacientes con enfermedad cardíaca coronaria y 16 voluntarios sanos fueron incluidos en el estudio. Los pacientes se encontraban hospitalizados en el Departamento de Medicina Interna del Hospital Wuxi afi liado a la Universidad de Medicina Tradicional China de Nanjing, entre el periodo de junio de 2007 y diciembre de 2009. Fueron asignados aleatoriamente a un grupo con tratamiento de Liandou Qingmai (grupo de tratamiento) y un grupo de tratamiento estándar (grupo control). En el grupo de tratamiento hubo 45 casos de los cuales 20 fueron masculinos y 25 femeninos, con edades de 51-87 años, promedio de (71.25±8.42) años. La duración de la enfermedad fue de una hora a 40 años con una media de (8.91±13.62) años. En el grupo control se incluyeron 56 casos, 24 masculinos y 32 femeninos con edades de 54-86 años con un promedio de (70.37±8.88) años. La duración de la enfermedad fue de una hora a 40 años, con un promedio de (8.91±13.62) años. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de acuerdo a la edad, sexo y curso de la enfermedad. El grupo control normal (grupo normal) de 16 voluntarios sanos fueron trabajadores activos o retirados del hospital, emparejados por edad y sexo.

Métodos de tratamiento

Los pacientes en el grupo de tratamiento y grupo control fueron tratados con el tratamiento estándar, incluyendo nitratos (tales como mononitrato de isosorbida 20mg, dos veces al día, dinitrato de isosorbida, 5-10mg tres veces al día y nitroglicerina según la condición del paciente), aspirina (100-300mg una vez al día), estatinas (como comprimidos de atovastatina 10-20mg  una vez al día, fluovastatina 40mg, una vez por las noches, etc.), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (benazepril 10mg una vez al día, peduopril 4mg una vez al día, etc.), en casos de no haber contraindicación ß-bloqueadores (metoprolol 6.25-100mg, dos veces al día, bisoprolol 2.5-5mg, una vez al día, etc.), fueron utilizados a largo plazo durante el curso de tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los tipos de drogas utilizadas en los dos grupos, dosis o curso terapéutico para el tratamiento estándar. A los pacientes en el grupo de tratamiento, se les agregó Liandou Qingmai, que está compuesta de Lianqiao (Fructus Forsythiae) 15g, Huanglian (Rhizoma Coptidis) 3g, Yeliaodou ()15g, Chishao (Radix Paeoniae) 10g, Laifuzi (Semen Raphani) 10g, etc..

El preparado se agregó al tratamiento estándar y fue preparado por el departamento farmacéutico del hospital y las hierbas fueron adquiridas de la compañía Jiangzhoung Pharmaceutical Factory, con decocción de 250ml, administración oral, dos veces al día por dos semanas que conformaron un ciclo terapéutico.

Recolección y preservación de muestras

Se tomaron 6 ml de sangre venosa del paciente a las 24 horas tras hospitalización, en ayuno por la mañana. 2ml fueron lentamente vertidos en un tubo con 30?L10% con EDTA y mezclados que se dejó a temperatura ambiente durante una hora. Luego fue centrifugado a 3000 rpm por 10 minutos. Se tomó el fl otante y se lo vertió en un tubo que se selló y se mantuvo a -70C para determinar el NO. La otra parte del fl otante fue utilizada para determinar los niveles de IL-6 e IL-10 de manera inmediata.

Después del tratamiento por dos semanas, se repitió la obtención, preservación y determinación de las muestras mencionadas. La determinación conjunta de ET-1 y NO se determinó una vez cada 6 meses.

Observación de índices y métodos de determinación

El kit de detección de NO fue adquirido de Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute y fue utilizado para la determinación de NO con un espectrofotómetro 751G; el kit de radioinmunoensayo para detectar ET-1 fue hecho por Beijing North Biotechnology Institute y se utilizó con el radioinmunoanalizador GC911 ; la IL-6 y la IL-10 fueron determinadas con agentes especiales mediante el radioinmunoanalizador de quimioluminiscencia IMMULITE 1000 (Siemens Co., Alemania).

Análisis estadístico

Los datos fueron estadísticamente analizados con el programa SPSS16.0. La medición de los datos fue expresada como x±s; una prueba t de student de  las dos muestras independientes fue utilizada para comparar los efectos terapéuticos entre los grupos y una prueba t de student de muestras pareadas fue utilizada para comparar los efectos terapéuticos antes y después del tratamiento en el grupo con un nivel ? signifi cativo????0.05.

RESULTADOS

Comparación de los niveles de IL-6, IL-10, ET-1 y NO antes del tratamiento entre el grupo con enfermedad cardíaca coronaria y el grupo normal

Antes del tratamiento los niveles de ET-1, IL-6, IL- 10 y NO fueron de 90,65±12,73 pg/ml, 9,17±0,18 pg/ ml, 1,94±0,26 pg/ml and 92,173±17,698?mol/L en el grupo con enfermedad cardíaca (el grupo control más el grupo de tratamiento), y de 41,82±13,53, 1,10±0,08, 1,09±0,06, y 124,540±27,206 en el grupo normal respectivamente. Los niveles de ET-1, IL-6 y IL-10 antes del tratamiento en el grupo de enfermedad cardíaca coronaria, fueron  significativamente más altos y el NO fue inferior que aquellos en el grupo normal (todos P<0,05).

Efectos de Liandou Qingmai sobre los niveles de IL-6, IL-10, ET-1 y NO

Antes del tratamiento no hubo diferencias significativas en los niveles de IL-6, IL-10, ET-1 y NO entre el grupo de tratamiento y grupo control (P>0,05). Después del tratamiento, los niveles de ET-1 e IL-6 disminuyeron  significativamente (P<0,05) y NO e IL-10 no sufrieron cambios en el grupo control. Los niveles de ET-1 e IL-6 y el NO aumentaron  significativamente (ambos P<0,05), y la IL-10 no sufrió cambios significativos en el grupo de tratamiento; los niveles de NO fueron  significativamente más altos y la IL-6 fue  significativamente más baja en el grupo de tratamiento que aquellos del grupo control (ambos P<0,05). No hubo diferencias significativas en los niveles de ET-1 e IL-10 entre los dos grupos.

Correlación entre la función endotelial y los índices inflamatorios No hubo correlación positiva entre IL-6 e IL-10 (r = 0,142 ????P = 0,039) y hubo una correlación negativa entre NO e IL-10 (r = -0,152 P = 0.027). No hubo correlación estadística entre ET-1 y NO, NO e IL-6, ET-1 e IL-6, ET-1 e IL-10.

DISCUSIÓN

La ateroesclerosis es la base fisiopatológica en la enfermedad coronaria cardíaca, y es el resultado de la disfunción endotelial en diversas etapas, desde su formación hasta la manifestación de signos y síntomas clínicos. Las substancias vasculares activas secretadas por el endotelio vascular juegan un papel metabólico regulatorio importante. Las endotelinas (ET) son las sustancias vasoconstrictoras más importantes y juegan un papel importante en el curso de la ateroesclerosis. Pueden inducir la contracción de varios vasos siendo los más sensibles las arterias coronarias. Las ET tienen tres tipos de isómeros y la ET-1 tiene el efecto vasoconstrictor más importante. Los experimentos in vitro indican que la acción vasoconstrictora de ET-1 es 10 veces más poderosa que la de angiotensina II, y es la substancia vasoconstrictora más fuerte conocida6.

El óxido nítrico es una molécula de gas con distintas actividades biológicas, que tiene una vida media muy corta y es inestable, y se ha comprobado que es un factor diastólico derivado del endotelio con gran efecto dilatador de los vasos sanguíneos, inhibiendo la agregación y activación de plaquetas, la infiltración y absorción de neutrófilos y leucocitos mononucleares en la pared vascular, la proliferación del músculo liso vascular y con efecto antitrombótico. En la ateroesclerosis la lesión de la función endotelial induce una disminución en la síntesis de óxido nítrico y un aumento en la descomposición del mismo, generando una disminución en los niveles de óxido nítrico, alteración de la función fi brinolítica y reducción de la acción antitrombótica, empeorando así la ateroesclerosis7.

Este estudio confirmó que los pacientes con enfermedad coronaria cardiaca presentaban niveles de ET-1 y óxido nítrico significativamente inferiores que en las personas sanas, lo que es consistente con la literatura y confirma que la alteración de la función endotelial es una base patológica importante en la ateroesclerosis.

La fórmula Liandou Qingmai está compuesta principalmente de Huanglian (Rhizoma Coptidis) Lianqiao (Fructus Forsythiae), Yeliaodou (Semen Glycinis), Chishao (Radix Paeoniae), Laifuzi (Semen Raphani), etc. Estudios farmacológicos modernos muestran que estas materias médicas chinas tiene varias funciones farmacológicas: antisépticas, antiinflamatorias, hipotensores, antilipémicas, antioxidantes, etcétera. Lizuka T et al encontraron que el extracto de forsytiansida obtenido de la fruta Forsythia suspensa, tiene acción antagónica sobre los iones de calcio8. Estos mecanismos farmacológicos son beneficiosos para mejorar la función endotelio arterial. El presente estudio confirmó además que en base a un tratamiento estándar, la fórmula Liandou Qingmai puede disminuir la concentración de ET-1, aliviar la acción vasoconstrictora desfavorable de ET-1 en la enfermedad cardiaca coronaria, aumentar los niveles de óxido nítrico, fortalecer la acción de dilatación de los vasos sanguíneos, inhibir la agregación y activación de las plaquetas, inhibir la infiltración y absorción de granulocitos neutrófilos y leucocitos mononucleares a la pared vascular, inhibir la proliferación de y acción antitrombótica en los pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, así como mejorar la función endotelial.

La respuesta inflamatoria es un mecanismo importante para la aparición y el desarrollo de la ateroesclerosis en la enfermedad cardiaca coronaria. Entre ellos se encuentra la IL-6, que es uno de los factores que inducen una fuerte reacción inflamatoria y provoca el aumento de grupos de oxígeno activo en el endotelio vascular y la generación de radicales libres de oxígeno lo que se traduce en estrés oxidativo, induce disfunción del endotelio vascular y acelera la ateroesclerosis9. La expresión de IL-6 se encuentra tanto en la placa de la ateroesclerosis coronaria como en la pared arterial lesionada por la ateroesclerosis, y el grado de expresión es de 10 a 40 veces más alto que en el tejido normal10. Las concentraciones plasmáticas de IL-6 en los pacientes con una angina de pecho inestable, es  significativamente mayor que aquellos pacientes con una angina de pecho estable en el grupo control normal11. La IL-10 es la principal citocina antiinflamatoria, y puede inhibir las actividades de células mononucleares y macrófagos, etc. Puede regular a la baja la acción estimuladora de factores quimiotácticos y factores inflamatorios en la proliferación de células musculares lisas. Puede inhibir directamente la expresión de moléculas de adhesión,  prevenir lesiones por isquemia de reperfusión del miocardio y protegerlo. La IL-10 también reduce la actividad de la metaloproteasa en la placa12. Smith et al., encontraron que las concentraciones séricas de IL- 10 en los pacientes con angina de pecho inestable, es  significativamente menor que aquellos en los pacientes con angina de pecho estable13. Esto indica que los niveles de IL-10 son inversamente proporcionales al grado de inestabilidad de la placa de ateroesclerosis. Es por ello que la IL-10 juega un papel importante en la inhibición de la aparencia y el desarrollo de la enfermedad cardiaca coronaria. En este estudio se comprobó también que los niveles de IL-6 en los pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, fueron  significativamente más elevados que aquellos en los pacientes del grupo normal, lo que indica que la lesión de la función endotelial está relacionada con la respuesta inflamatoria. La acción antibacteriana de Rhizoma Coptidis y de Fructus Forsythiae, en la receta Liandou Qingmai es bien conocida clínicamente. Un estudio demuestra que el extracto de Rhizoma Coptidis puede reducir el tiempo de ruptura de la placa aterosclerótica en ratones con knockout del gen ApoE, lo que ayuda a estabilizar la placa aterosclerótica frágil14. Este estudio demuestra que en base al tratamiento estándar, Liandou Qingmai puede disminuir las concentraciones de IL-6 e IL- 10 e inhibir el efecto lesivo que tiene la IL-6 sobre el endotelio vascular en los pacientes enfermedad cardiaca coronaria, mejorando así la función endotelio vascular. La IL-6 y ET-1 disminuyeron y el NO aumentó en ambos grupos tanto el grupo tratamiento como en el grupo control, pero después de la combinación con Liandou Qingmai con el tratamiento estándar, los efectos de disminución de ET-1 y aumento de NO se reforzaron de manera significativa. Es por ello que la fórmula Liandou Qingmai puede reforzar los efectos de inhibición de la respuesta inflamatoria del endotelio vascular, inhibir la liberación de endotelinas vasculares, promover la liberación de óxido nítrico, así como mejorar la función del endotelio vascular y la ateroesclerosis. Un estudio también ha encontrado que en comparación con los pacientes en los que no ocurre un nuevo incidente coronario, la proporción de IL-6 e IL-10 aumenta  significativamente en los pacientes con un nuevo episodio coronario15. Se infirió que la IL-6 e IL-10 tienen una relación antagonista. Sin embargo, tanto en el grupo control como de tratamiento, ambas citocinas disminuyeron, así que no pudieron participar en el papel antiinflamatorio en los dos grupos mediante el aumento de la concentración de IL-10. Mediante un análisis más detenido se comprobó que las IL-6 e IL-10 tenían una correlación positiva (r = 0.142). Así los autores sostienen que la IL 10 posiblemente no tiene actividad inhibitoria sobre la ateroesclerosis, sin  embargo cuando la placa AS se encuentra un estado de estrés inestable, la IL-10 aumenta pasivamente el efecto inhibidor de la respuesta inflamatoria, evitando así el progreso de la ateroesclerosis. Además, en los pacientes con enfermedad cardiaca coronaria los niveles plasmáticos de ET aumentaron y los niveles de óxido nítrico disminuyeron, con una correlación negativa entre ellos. Zellers et al. 16 encontraron que en condición fisiológica normal, la ET puede estimular la liberación de óxido nítrico del endotelio, para disminuir su propio efecto vasoconstrictor. La ET y NO se restringen mutuamente y son antagónicos estableciendo una relación dinámica equilibrada. En este estudio no hubo una correlación negativa estadísticamente significativa entre ET-1 y NO. Teóricamente cuánto más fuerte es la respuesta inflamatoria, más fuerte será la lesión endotelial, por lo que los índices de respuesta inflamatoria y los índices de la función endotelial deben tener cierta correlación. Esta hipótesis es confirmada parcialmente por este estudio: NO e IL 10 mostraron una correlación negativa (r =0.152). Esto confirma que los mecanismos fi siopatológicos son cuando el aumento en la respuesta inflamatoria causa una lesión endotelial severa, por lo que los índices de respuesta inflamatoria e índices de función endotelial deben tener cierta correlación. Esta hipótesis se confirma parcialmente en este estudio. NO e IL-10 mostraron una correlación negativa (r = 0.152). Esto concuerda con los mecanismos fi siopatológicos de una respuesta inflamatoria severa y un aumento de IL-10 con función endotelial dañada y la liberación de óxido nítrico disminuida; cuando la respuesta inflamatoria es inhibida y los niveles de IL-10 disminuyen, la función endotelial mejora y la liberación de óxido nítrico aumenta. En resumen, combinado con un tratamiento estándar el tratamiento con la fórmula Liandou Qingmai puede disminuir los niveles de IL-6 e IL-10 y ET-1 y aumentar los niveles de NO en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria para inhibir la respuesta inflamatoria endotelial, mejorar la función vascular endotelial, y tener un efecto anti-ateroesclerosis más fuerte. Los datos en este estudio muestran parcialmente una correlación entre los índices relacionados entre la inflamación y la función endotelial siendo la respuesta inflamatoria uno de los mecanismos importantes de la lesión de la función endotelial.

REFERENCIAS

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Este estudio fue financiado por el Buró de MTC de la provincia de Jiangsu (No. HZ07097) Correspondencia a: LU Shu, Tel: 0510-82723081-2131, E-mail: [email protected]

Autores:

ZHU Hong-jun1,2, LU Shu2 , SU Wei2, GONG Shao-yu2 , ZHANG Zhi-bin3 , LI Ping3 , WEI Hui-yan2, YANG Qing-you2, TANG Hong2, XIA Cheng-xia2 & ZHU Ming2

1 Heart Internal Medicine Department, Wuxi Hospital Affi liated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu, 214001 China

2 Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, China

3 Wuxi City Institute of Traditional Chinese Medicine, Wuxi, Jiangsu, 214001, China

Artículo por gentileza de: www.mtc.es

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