Efecto de Qi Shen Yi Qi Di Wan sobre lesión del Miocardio y la función Microcirculatoria

lesión del Miocardio y la función Microcirculatoria

Resumen

OBJETIVO: Evaluar la influencia del pre-tratamiento con Qishenyiqi Diwan (QSYQ), una prescripción tonificante con Huangqi (Radix Astragali Mongolici) y Dan Shen (Radix Salvia miltiorrhizae) como ingredientes principales, sobre la lesión y microcirculación del miocardio, cuando se administra antes de la intervención coronaria percutánea (ICP).

MÉTODOS: Ochenta pacientes con angina de pecho estable (SAP, siglas en inglés) sometidos a la ICP fueron asignados aleatoriamente dos grupos: un grupo que tomaba 0,5 G QSYQ, tres veces al día, durante 7 días, antes de la ICP (grupo QSYQ) o a un grupo control, que no tomó QSYQ. Todos los pacientes tomaron aspirina, clopidogrel, y una estatina durante al menos 7 días antes de la ICP. Se midió el índice de resistencia de la microcirculación (IRM) en la hiperemia máxima después de la PCI. La reserva fraccional de flujo se midió antes y después de la PCI y la troponina-I antes y 20-24 h después de la PCI.

RESULTADOS: Los niveles de troponina-I antes de la ICP fueron similares en los dos grupos (0.028 ± 0.05 vs 0,022 ± 0,04, P = 0,55). Sin embargo, el nivel de la troponina-I post-ICP en el grupo QSYQ fue significativamente menor que en el grupo control (0,11 ± 0,02 vs 0,16 ± 0,09, P <0,001). El valor IRM en el grupo QSYQ fue significativamente menor que en el grupo control (16,5 ± 6,1 vs 31,2 ± 16,0, P <0,001). El análisis multivariable identificó el pretratamiento con QSYQ como el único factor independiente para predecir el IRM <32 (ratio odds = 0,29, 95% intervalo de confianza: 0,11-0,74; p = 0,01).

CONCLUSIÓN: El estudio demuestra que el tratamiento previo con QSYQ antes de la ICP puede reducir el daño miocárdico y proteger la función de la microcirculación miocárdica. Palabras clave: Lesión miocárdica, Daño microvascular, Intervención coronaria percutánea, Tonificación del Qi vital, Activar la circulación de sangre 

INTRODUCCIÓN La elevación de los marcadores cardíacos generalmente observados después de la intervención coronaria percutánea (ICP) en pacientes con angina de pecho estable (SAP) indica el daño de células del miocardio1-3. Estudios previos han demostrado que los pacientes sometidos a la ICP con marcadores cardíacos elevados después de la ICP tienen un peor pronóstico que aquellos que no lo tienen4,5. Las causas de la elevación de los marcadores cardíacos después de la ICP incluyen la embolia coronaria microvascular, oclusión de la rama lateral, y una inflación del balón prolongada1,6,7.

En Medicina Tradicional China (MTC), la patogénesis clave de la SAP es la insuficiencia de Qi y estasis sanguínea. El principio fundamental del tratamiento de SAP en la MTC es vigorizar el Qi, activar la Sangre, y dispersar la estasis sanguínea. Diwan Qishenyiqi (QSYQ; Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd., Tianjin, China), una prescripción compuesta por Dan Shen (Radix Salvia miltiorrhiza), Sanqi (Radix de Notoginseng), Jiangxiang (Lignum Dalbergiae Odoriferae) y Huangqi (Radix Astragali Mongolici), fue diseñada en base de esta teoría. Varios estudios han demostrado el beneficio potencial de QSYQ protegiendo contra el infarto 8,9. QSYQ puede proteger las células del miocardio previniendo el daño por reperfusión isquémica a través de la regulación del Qi10,11, prevenir el progreso de la aterosclerosis mediante la inhibición de la reacción inflamatoria,12 estabilizar la placa aterosclerótica,13 e inhibir el estrés oxidativo mediante la reducción de la superóxido dismutasa, catalasa, peroxidasa de glutatión, y glutatión reducida y en las células del miocardio en ratas con infarto agudo.14 También es eficaz para estimular la angiogénesis y prevenir la apoptosis de las células del miocardio mediante el aumento del ARNm y la expresión de la proteína del factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento de fibroblastos básico en células del miocardio después del infato15. Con base en estos efectos, se propuso la hipótesis de que QSYQ podría prevenir la lesión miocárdica durante la ICP. Sin embargo, no se ha evaluado si el tratamiento con QSYQ previo de la ICP puede reducir el daño miocárdico y proteger la función microvascular. En este estudio, hemos investigado el efecto del tratamiento previo de QSYQ sobre la función miocárdica y la microcirculación midiendo el IMR en pacientes sometidos a la ICP.

MATERIALES Y MÉTODOS

Pacientes y diseño del estudio

Este estudio aleatorizado era abierto y prospectivo y se realizó en un centro. Los pacientes fueron asignados al azar a un grupo tratado con medicación habitual y QSYQ (grupo QSYQ) y un grupo tratado con medicación habitual solo (grupo control). Los números de aleatorización fueron generados por ordenador. Todos los pacientes fueron sometidos a implantes de stents liberadores de fármacos (Resolute™ Integrity Zotarolimus-Eluting Coronary Stent, Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, USA) en todas las lesiones indicadas.

El diseño del estudio fue aprobado por el comité de ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Medicina China de Guangxi. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Un comité independiente, cuyos miembros desconocieron las asignaciones de tratamiento, valoró los eventos de eficacia de las drogas y de seguridad clave. La administración de los datos y el análisis estadístico fueron realizados por un grupo independiente de análisis de datos de nuestra universidad.

Criterios de inclusión: (a) la presencia de SAP típica, una prueba de esfuerzo positiva, y la estenosis coronaria > 80% o un valor de reserva de flujo fraccional (FFR, siglas en inglés) < 0,75; (b) el síndrome de insuficiencia de Qi y estasis sanguínea, definido por la MTC (según los criterios de investigación clínica para la MTC16) y (c) la edad de 18-75 años. Criterios de exclusión: (a) la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 30%; (b) un síndrome coronario agudo en el mes anterior; (c) antecedentes de infarto de miocardio en el territorio asociado a los vasos diana; (d) un by pass coronario; (e) cualquier aumento de la banda miocárdica de la creatina-quinasa (CKMB) o troponina-I por encima del valor superior límite normal en el momento de la aleatorización; (f) disfunción renal con creatinina > 3 mg / dl; (g) oclusión total crónica, reestenosis del stent, o enfermedad coronaria principal izquierda; (h) contraindicaciones en relación con el trifosfato de adenosina, las estatinas, o stents liberadores de fármacos. Cuarenta pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo QSYQ (0,5 g, tres veces al día durante 7 días antes de la ICP).

Cuarenta pacientes fueron asignados al grupo control. Los pacientes fueron tratados con 100 mg de aspirina al día, 75 mg de clopidogrel al día, y 20 mg de atorvastatina al día, durante al menos 7 días antes de la intervención. Antes de la PCI, todos los pacientes recibieron heparina no fraccionada (100 unidades internacionales / kg) por vía intravenosa. Se administró heparina adicional para mantener el tiempo de coagulación activado (TCA) > 300 s.

Mediciones fisiológicas coronarias e intervención

La ICP se realizó utilizando la técnica estándar. Todas las mediciones fisiológicas coronarias e intervenciones se realizaron después de la administración intracoronaria de 0,2 mg de nitroglicerina. La FFR y el índice de la resistencia de la microcirculación (IMR) se midieron con una guía coronaria equipada de un sensor de punta de presión/temperatura (PressureWire ™ Certus ™, St. Jude Medical, Minneapolis, MN, EE.UU.) a hiperemia máxima inducida por el trifosfato de adenosina intravenosa, que se administró a una velocidad de 140 g / kg de peso corporal por minuto a través de una vena central o gran vena periférica. La FFR se midió en cada paciente antes y después de la ICP, y el IMR se midió después de la ICP. Se calcula la FFR como presión media distal coronaria (medida con el PressureWire ™) dividida por la presión aórtica media (medida simultáneamente con el catéter guía) durante la hiperemia máxima17. El IMR fue calculado como la presión coronaria distal media multiplicada por el tiempo medio de tránsito hiperémico de 3 × 3 ml de solución salina a temperatura ambiente inyectada en la arteria coronaria a través del catéter guía a máxima hyperemia18. El tiempo de tránsito hiperémico se midió como el tiempo que transcurrió desde la inyección de la mitad de la solución salina (1,5 ml) hasta que el momento en que la mitad de la solución salina (1,5 ml) pasaba por el sensor19.

Evaluación de los marcadores cardíacos

Los niveles de troponina-I se midieron en todos los pacientes antes de la intervención y de 20 a 24 h después de la intervención. La lesión del miocardio se definió como > 5 veces el límite superior del percentil 99 cTn-I. Las comprobaciones de troponina-I se realizaron en el laboratorio clínico por el método de inmunoensayos de quimioluminiscencia (rango normal 0 -0,1 ng / ml).

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Todos los pacientes participantes en el estudio fueron incluidos en el análisis de las variables principales de acuerdo con el principio de intención de tratar. Las variables categóricas se expresan como porcentajes, utilizando la prueba de chi cuadrado. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar. La prueba t de Student es aplicada para las distribuciones normales y la prueba U de Mann- Whitney para distribuciones no normales. Las pruebas fueron de dos brazos, y P <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Se realizó un análisis de regresión logística multivariable para determinar las influencias de deterioro IMR (> 32) 20 después de la ICP. Se utilizó un análisis de regresión univariable de las variables demográficas y clínicas, número de stents (> 1), y la medicación concomitante. Se utilizaron análisis de regresión logística posteriores y análisis de regresión hacia atrás gradual para las variables con P <0,2. Las variables de confusión (edad, sexo, tabaquismo, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, infarto de miocardio previo, FEVI) fueron ingresados en el modelo para su ajuste. El riesgo relativo de influir significativamente en el IMR > 32 se expresa como ratio odds (OR) con intervalo de confianza del 95% (IC).

RESULTADOS

De los 90 pacientes SAP que fueron sometidos a la IPC desde julio 2012 a marzo 2013, 10 fueron excluidos (dos pacientes debido a la reestenosis del stent, cuatro pacientes porque el PressureWire ™no logró atravesar la lesión debido a vasos tortuosos o calcificados, tres pacientes por una oclusión total crónica, y un paciente debido a una arteria coronaria principal izquierda lesionada). Por lo tanto, 80 pacientes fueron incluidos en el estudio

Características clínicas basales

No hubo diferencias significativas en la edad, el sexo, la clasificación de la angina, antecedentes médicos, factores de riesgo cardiovascular, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, y medicación concomitante entre el grupo QSYQ y el grupo control.

Resultados de la ICP

Los stents liberadores de fármacos se colocaron en todos los pacientes. La duración de la intervención fue similar en los dos grupos, [(78 ± 42 min) en el grupo QSYQ y (79 ± 42) minutos en el grupo control, P = 0,66]. No hubo diferencias en los vasos de destino, número de stents por paciente, o el diámetro promedio y la longitud total de stents entre los dos grupos. Para obtener la expansión óptima del stent, se realizó una post-dilatación de alta presión en la mayoría de los pacientes (33 pacientes en el grupo QSYQ y 36 pacientes en el grupo control, P = 0,33), con un balón no estandarizado. Las presiones máximas de inflación eran por lo general 20 a 26 atm (22,3 ± 4,3 vs 21,1 ± 6,6 atm, P = 0,34). Todos los pacientes estuvieron libres de eventos cardiacos adversos mayores en el hospital.

Mediciones fisiológicas y cTn-I

Los valores de FFR e IMR se midieron con éxito en todos los vasos de destino. Los valores FFR antes de la ICP fueron similares entre los dos grupos [(0,63 ± 0,11) vs (0,58 ± 0,13), p = 0,06]. No hubo diferencia significativa en los valores FFR después de la ICP entre los dos grupos [(0,93 ± 0,02) vs (0,94 ± 0,05), p = 0,24]. Sin embargo, los valores de IMR en el grupo QSYQ eran mucho más bajos que los del grupo de control [(16,5 ± 6,1) vs (31,2 ± 16,0), P <0,001]. No hubo diferencia significativa en los niveles de troponina-I pre-ICP entre los dos grupos [(0,027 ± 0,02 vs) (0,031 ± 0,01), P = 0,26]. El nivel de troponina-I aumentó en un 46,5% de los pacientes del grupo QSYQ y en el 51,2% de los pacientes del grupo de control después de la intervención (P = 0,27). Sin embargo, los niveles de troponina-I post-ICP en el grupo de QSYQ eran mucho más bajos que los del grupo de control [(0,12 ± 0,05) vs (0,23 ± 0,17), P <0,001]. La oclusión de una rama lateral ocurrió en cuatro pacientes (9,3%) del grupo QSYQ y cinco pacientes (12,2%) del grupo de control (P = 0,74). Los niveles de troponina-I post-ICP estaban significativamente elevados en pacientes con oclusión de la rama lateral en comparación con aquellos sin oclusión de la rama lateral [(0,19 ± 0,1) vs (0,05 ± 0,06), P <0,001]. Sin embargo, los valores de IMR post-ICP fueron similares en pacientes con o sin oclusión de la rama lateral [(29,2 ± 18,8) vs (23,0 ± 13,4), P = 0,21]. Los niveles de troponina-I post-ICP fueron mucho más altos en los pacientes con valores IMR post-ICP > 32 que en los pacientes con valores IMR post-ICP <32 [(0,26 ± 0,12) vs (0,12 ± 0,03), P = 0,00].

Factores que pronostican el daño en la microcirculación después de la ICP

Se realizó un análisis de regresión logística multivariable para determinar los factores independientes que pudieran predecir valores elevados de IMR post-ICP. Las variables con P < 0,2 en el análisis de una variable fueron: edad, sexo, tabaquismo, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, infarto de miocardio previo, la FEVI y QSYQ antes del tratamiento. El análisis multivariable identificó el QSYQ pretratamiento como el único factor independiente para predecir el IMR <32 (OR = 0,29; IC del 95%: 0,11-0,74; P = 0,01).

DISCUSIÓN

En este estudio hemos demostrado que la QSYQ administrado antes del tratamiento con la ICP se asocia con una lesión miocárdica reducida y función microvascular conservada. La asociación se evaluó mediante la medición invasiva de IMR después de la intervención. El pretratamiento con QSYQ durante 7 días antes de la ICP disminuyó significativamente la elevación de la cTn-I después de la ICP. Los valores del IMR post-ICP en el grupo QSYQ fueron mucho más reducidos que los del grupo de control. El análisis multivariable identificó el QSYQ pretratamiento como un factor independiente en la prevención del daño microvascular. La elevación de los marcadores cardíacos, en particular la troponina-I, por lo general se produce incluso después de la ICP exitosa e indica una lesión por infarto1-3. Se ha documentado que los pacientes con elevación de troponina-I después de la ICP tienen un peor pronóstico que aquellos con niveles de troponina-I normales después de la ICP4,5. El mecanismo esencial para marcadores cardíacos que se elevan después de la ICP es el daño microvascular causado por la embolia debido a placas de ateroma, después de la cateterización con el balón21. La oclusión de la rama lateral es otra causa importante de la elevación de los marcadores cardíacos, después de la ICP 22. Los estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) han demostrado ser eficaces en la reducción de la lesión miocárdica después de la ICP en pacientes con SAP23,24. Sin embargo, el efecto protector de la medicina china sobre el miocardio durante el procedimiento de la ICP no ha sido completamente evaluado. En este estudio, uno de los hallazgos fue que después de la intervención los niveles de troponina-I en el grupo QSYQ fueron significativamente más bajos que los del grupo de control, lo que indica el beneficio adicional de QSYQ en la prevención de la lesión miocárdica durante la ICP. Hemos investigado el mecanismo subyacente de este efecto protector. Se encontró que los niveles de troponina-I fueron notablemente aumentados en pacientes con oclusión de la rama lateral, lo cual es consistente con estudios anteriores. El efecto de QSYQ no puede ser explicado por la prevención de la oclusión de la rama lateral porque la incidencia de la oclusión de la rama lateral en los dos grupos fue similar y no hubo diferencia significativa entre los grupos en los valores del IMR de pacientes con oclusión de la rama lateral. El hallazgo más importante del estudio es que el IMR en el grupo QSYQ fue significativamente más bajo que el del grupo control. Para eliminar la influencia de la presión de enclavamiento sobre la circulación de la rama lateral en IMR, medimos el IMR en un lugar donde no había FFR residual (> 0,90) después de la ICP, lo que indica que el efecto protector de QSYQ sobre la función de la microcirculación puede ser un mecanismo para su efecto protector del miocardio. La razón de la eficacia de QSYQ en la protección de la función de la microcirculación sigue siendo incierta.

Según la teoría de la MTC, QSYQ puede activar la circulación sanguínea y dispersar la estasis sanguínea. Estudios anteriores han demostrado sus efectos integrales, tales como proporcionar un efecto antiplaquetario, prevenir las lesiones por isquemia-reperfusión, estabilizar la placa aterosclerótica inhibiendo el estrés oxidativo, y prevenir la apoptosis de las células miocárdicas. Estos efectos y sus mecanismos subyacentes se deberían investigar más a fondo. Este estudio demuestra el beneficio del tratamiento con QSYQ antes de la ICP ya que reduce el daño miocárdico y preserva la función microvascular, lo que indica que la administración clínica rutinaria de QSYQ está indicado en pacientes con SAP sometidos a la ICP.

Limitaciones del estudio

En primer lugar, este estudio se realizó en un solo centro con un pequeño número de sujetos. Se necesitan estudios multicéntricos con un gran número de sujetos para confirmar los resultados. En segundo lugar, como era difícil diseñar un placebo, se utilizó un grupo de control vacío en lugar de un grupo de control placebo. Los pacientes fueron asignados al azar a uno u otro grupo. En tercer lugar, con el fin de eliminar la influencia de la presión de enclavamiento de la circulación de la rama lateral en el IMR, medimos sólo el IMR post-ICP. No se pudo saber si los valores de referencia de IMR en los dos grupos fueron idénticos. Por lo tanto, no hemos podido identificar el momento en que se produjo la lesión de la microcirculación, pero es posible que no pueda haber existido ningún daño antes de la ICP, porque todavía no había una elevación de la troponina-I. Por último, todavía no está claro si la microcirculación miocárdica puede provocar eventos cardiovasculares adversos a largo plazo. La relación entre la elevación del IMR post-ICP y los eventos clínicos adversos a corto o largo plazo se tiene que estudiar en el futuro.

REFERENCIAS

1 Califf RM, Abdelmeguid AE, Kuntz RE, et al. Myonecrosis after revascularization procedures. J Am Coll Cardiol 1998; 31(2): 241-251.
2 Klein LW, Kramer BL, Howard E, et al. Incidence and clinical significance of transient creatine kinase elevations and the diagnosis of non-Q wave myocardial infarction associated with coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1991; 17(3): 621-626.
3 Abdelmeguid AE, Topol EJ, Whitlow PL, et al. Significance of mild transient release of creatine kinase-MB fraction after percutaneous coronary interventions. Circulation 1996; 94(7): 1528-1536.
4 Stone GW, Mehran R, Dangas G, et al. Differential impact on survival of electrocardiographic Q-wave versus enzymatic myocardial infarction after percutaneous intervention: a device-specific analysis of 7147 patients. Circulation 2001; 104(6): 642-647.
5 Saucedo JF, Mehran R, Dangas G, et al. Long-term clinical events following creatine kinase — myocardial band isoenzyme elevation after successful coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2000; 35(5): 1134-1141.
6 Selvanayagam JB, Porto I, Channon K, et al. Troponin elevation after percutaneous coronary intervention directly represents the extent of irreversible myocardial injury: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. Circulation 2005; 111(8): 1027-1032.
7 Ricciardi MJ, Wu E, Davidson CJ, et al. Visualization of discrete microinfarction after percutaneous coronary intervention associated with mild creatine kinase-MB elevation. Circulation 2001; 103(23): 2780-2783.
8 Du WX, Zhu MD, Feng LM, et al. Intervention effect of Qishenyiqi gutta pills on early ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Chin J Evid Based Cardiovasc Med 2008; 1(1): 41-43.
9 Zhu MD, Du WX, Liu CY, et al. Dynamic observation of Qi-Shen Yiqi gutta pills on the myocardial inflammatory factor expression in acute myocardial infarction rats. LiShizhen Guo Yi Guo Yao 2013; 24(1): 22-25.
10 Lin SQ, Wei XH, Huang P, et al. QiShenYiQi pills prevent cardiac ischemia-reperfusion injury via energy modulation. Int J Cardiol 2013; 168(2): 967-974.
11 Hong C, Wang Y, Lou J, Liu Q, Qu H, Cheng Y. Analysis of myocardial proteomic alteration after Qishenyiqi formula treatment in acute infarcted rat hearts. Zhong Guo Zhong Yao Za Zhi 2009; 34(8): 1018-1021.
12 Yan FF, Liu Y, Liu YF, Zhao YX. Effects of “Qishenyiqi droplet” on high sensitivity C reactive protein in experimental atherosclerosis rabbits. Shanghai Zhong Yi Yao Za Zhi 2007; 41(2): 59-60.
13 Yan FF, Liu Y, Liu YF, Zhao YX. Effect of Qishenyiqi dripping pills on histology of experimental atherosclerotic plaque. Nanjing Zhong Yi Yao Da Xue Xue Bao, 2007, 23(5): 295-297.
14 Yang L, Mao BY. Protection of Qisheng Yiqi pills on rats with myocardial infarction. Zhong Guo Shi Yan Fang Ji Xue Za Zhi, 2012; 18(5): 167-172.
15 Zhang L, Wang Y, Yu L, et al. QISHENYIQI accelerates angiogenesis after myocardial infarction in rats. Int J Cardiol. 2010;143(1):105- 109.
16 Zheng XY. TCM clinical research guidelines. Beijing: China Medical Science Press. 2002: 68-69.
17 Pijls NH, van Son JA, Kirkeeide RL, et al. Experimental basis of determining maximum coronary, myocardial, and collateral blood flow by pressure measurements for assessing functional stenosis severity before and after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1993; 87(4): 1354- 1367.
18 Barbato E, Aarnoudse W, Aengevaeren WR, et al. Validation of coronary flow reserve measurements by thermodilution in clinical practice. Eur Heart J 2004; 25(3): 219-223.
19 Ng MK, Yeung AC, Fearon WF. Invasive assessment of the coronary microcirculation: superior reproducibility and less hemodynamic dependence of index of microcirculatory resistance compared with coronary flow reserve. Circulation 2006; 113(17): 2054-2061.
20 Fearon WF, Shah M, Ng M, et al. Predictive value of the index of microcirculatory resistance in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2008; 51(5): 560-565.
21 Cuisset T, Hamilos M, Melikian N, et al. Direct stenting for stable angina pectoris is associated with reduced periprocedural microcirculatory injury compared with stenting after pre-dilation. J Am Coll Cardiol 2008; 51(11): 1060-1065.
22 Prati F, Pawlowski T, Gil R, et al. Stenting of culprit lesions in unstable angina leads to a marked reduction in plaque burden: a major role of plaque embolization? A serial intravascular ultrasound study. Circulation. 2003; 107(18): 2320-2325.
23 Pasceri V, Patti G, Nusca A, et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2004; 110(6): 674-678.
24 Briguori C, Colombo A, Airoldi F, et al. Statin administration before percutaneous coronary intervention: impact on periprocedural myocardial infarction. Eur Heart J 2004; 25(20): 1822-1828.

Autor: Guixin He, Wei Tan, Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, China

Artículo por gentileza de: http://www.mtc.es

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