Efecto de las materias Medicinales Chinas en pacientes con Nefropatía IgA

Nefropatía IgA: Salud de los RiñonesObjetivo: La acumulación de matriz extracelular (MEC) es una de las principales causas de fibrosis renal. Pruebas recientes sugieren que la enzima metabólica de la MEC se asocia con la fibrosis renal. En este estudio, hemos aplicado un ensayo aleatorio controlado para comprobar el efecto curativo de las hierbas chinas en pacientes con nefropatía IgA (NIgA).

Método: Se dividieron aleatoriamente 26 pacientes entre el grupo A (grupo control), tratados con medicina occidental, y el grupo B (grupo de tratamiento), tratados con una combinación de MTC y medicina occidental. Se realizaron análisis de sangre y de orina antes del tratamiento y 8 semanas después del tratamiento.

 Resultado: Los niveles de la composición principal de la matriz extracelular (MC-ECM), la enzima metabólica de la MEC y algunas citoquinas descendieron en el grupo B de forma más evidente que en el grupo A después de 8 semanas de tratamiento. También lo hizo el nivel de proteína en orina de 24 horas. Sin embargo el MMP-2 y el VEGF aumentaron de forma más evidente en el grupo B que los del grupo A después de 8 semanas de tratamiento. No se encontraron efectos sobre la función renal en ninguno de los dos grupos.

Conclusión: Nuestro estudio proporciona una información importante en la utilización combinada de la MTC y la medicina occidental para inhibir la progresión de la fibrosis renal en pacientes con NIgA.

Palabras clave: Nefropatía IgA, plantas chinas, efecto antifibrótico.

Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) se ha convertido progresivamente en un problema de salud emergente en todo el mundo debido al constante crecimiento de envejecimiento de la población. Según los criterios de diagnóstico formulados por la National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI), las nefritis crónicas primarias, en su mayoría, desencadenan una ERC1. En todo el mundo, el 10-20% de las nefritis crónicas primarias son una nefropatía IgA, y de estas, más del 40% son en Asia2-4. Cada vez más pacientes con insuficiencia renal se someten a una costosa terapia de reemplazo renal, con pobres resultados5-6. Por lo que debe buscarse un remedio efectivo para la NIgA7. La acumulación excesiva de MEC que prácticamente existe en cualquier tipo de ERC da lugar a una fibrosis renal y en última instancia conduce a la etapa terminal de enfermedad renal (ETER). Con el fin de evitar que la ERC se convierta en ETER8, es necesario que se diagnostique y trate la ERC en la fase temprana. En los últimos años, se han realizado estudios sustanciales para revelar el mecanismo subyacente de la fibrosis renal. Existe la evidencia creciente de que las citoquinas intrarrenales, incluyendo las quimiocinas, los mediadores inflamatorios y los factores de crecimiento están implicados en la iniciación y progresión de la fibrosis renal. La citoquina más importante es TGF-b1 9-10. Es el promotor clave en el proceso de fibrosis tisular. Estudios recientes, han confirmado que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, siglas en inglés) es capaz de prevenir la filtración renal11. Este descubrimiento sirvió de base para el desarrollo de nuevos diagnósticos y estrategias de tratamiento para prevenir la progresión de la ERC. Estudios anteriores documentan que la excreción de citoquinas en sangre y en orina se asocian con el inicio y la progresión de varias enfermedades renales y con sus resultados. Algunos estudios también han demostrado que la excreción urinaria de TGF-b1 puede ser un indicador sensible a la actividad de enfermedades renales12-14. Otros  investigadores han revelado que la MMP-2 y TIMP-1 estaban relacionados con la progresión de enfermedades renales15-16. Estos estudios indican que el TGF-b1, VEGF, ME-ECM y MCECM tanto en sangre como en orina pueden ser biomarcadores útiles para mostrar la progresión de la fibrosis renal. Como es sabido, las perturbaciones en el estado normal del sistema fisiológico invocarán clínicamente una respuesta compleja (no un solo factor). En este estudio, hemos utilizado diferentes métodos para tratar a los pacientes con NIgA y hemos analizado el cambio en TGF-b1, ME-ECM y MC-ECM mediante ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).

Material y métodos

Selección de pacientes

Este estudio fue aprobado por el Comité ético del primer hospital afiliado a la Universidad de Soochow. Todos los participantes firmaron el consentimiento informado.

En este estudio, 26 pacientes con NIgA fueron diagnosticados mediante biopsia renal como pacientes con ERC etapa 1-3, de acuerdo con la guía K/DOQI1. Se excluyeron otros tipos de ERC o función renal en las etapas 4-5. En la tabla 1 se enumeran las características clínicas generales de los 26 pacientes antes del tratamiento. Estos pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: en el grupo A, 8 hombres y 5 mujeres, fueron tratados con BWM (promedio TFG (Tasa de Filtración Glomerular) 108,75±21,59ml/min/1,73m2); en el grupo B, 8 hombre y 5 mujeres, con MTC y BWM (promedio TFG 106,75±29,54ml/min/1,73m2).

Los dos grupos de pacientes fueron tratados con prednisona (1mg/d.kg.1,73 m2 área de superficie corporal) QD, si TUP>1,0 g. A las personas con lípidos en sangre elevados, hipertensión o edema se les administró medicamentos de soporte como Lotensin® (Novartis, Beijing, China). Los pacientes del grupo B fueron tratados con BWM y Danggui Buxue Tang modificado, una decocción de MTC. Una única dosis se administraba por vía oral dos veces al día durante 8 semanas como curso de tratamiento. Esta receta consistía en Radix Astragali 30g, Radix Angelicae Sinensis 6g, Radix Acanthopanacis Bidentatae 15g, Cortex Eucommiae 6g, Rhizoma Dioscoreae 20g, Rhizoma Chuanxiong 15g y Herba Oldenlandiae Diffusae 30g. Flos Carthami 10g y Semen Persicae 10g se añadieron para la estasis sanguínea, Cortex Cinnamomi 3g y Radix Pseudostellariae 10g para la insuficiencia de qi de riñón, y Rhizoma Coptidis 6g y Radix Aucklandiae 10g para calor humedad en Jiao Medio. Todas las materias medicinales chinas fueron adquiridas en Suzhou Tianling Pharmaceutical Co. Ltd. China.

 Recogida de muestras

Las muestras de sangre venosa en ayunas y de orina de media micción se tomaron la mañana antes del tratamiento y después de las 8 semanas de tratamiento.

Inmediatamente se centrifugaron las muestras durante 5 minutos a 2000 rpm para eliminar las células y residuos, y se almacenaron a -80ºC para su análisis. Los sueros se almacenaron a -80ºC durante no más de 4 meses antes de la medición. Los datos de TUP, creatinina sérica (Crs) y el aclaramiento de creatinina (Ccr) procedían de la base de datos clínicos. TUP y Crs se midieron en el laboratorio bioquímico del hospital. El Ccr no se midió sino que se calculó mediante la fórmula de Cockroft y Gault1.

 Prueba ELISA

La prueba ELISA se utilizó para detectar la excreción sanguínea y urinaria de TGF-b1, VEGF y otros factores como ME-ECM y MCECM. En resumen, las placas se bloquearon y se incubaron a temperatura ambiente durante 2h, se lavaron las placas con tampón 4-6 veces y se secaron con papel de filtró. Las muestras se añadieron a los anticuerpos biotinilados (100ml/ pocillo) y se incubaron durante 1h a 37ºC. Ambos procedimientos deben hacerse dos veces. La reacción se detuvo con la solución de bloqueo (100ml/pocillo). Las placas se leyeron con un lector de microplacas (JETLIA-962 System, Beijing, China) con una longitud de onda de 450 nm.

Análisis de datos y Estadística

Los datos se analizaron con el programa SPSS 15.0 para Windows. El nivel significativo fue P<0,05.

 Resultados

Según los cambios patológicos tanto en el glomérulo como en el túbulo renal, clasificados por Hass de subclase I a subclase V17, de los 26 pacientes con NIgA, 7 pacientes pertenecían a la subclase I y los demás a la subclase II.

Como se muestra en la tabla , tanto el nivel de TGF-b1, VEGF, MC-ECM, ME-ECM y la excreción de TUP y Ccr antes del tratamiento no mostró ninguna diferencia significativa entre el grupo A y el grupo B (P>0,05).

Tras las 8 semanas de tratamiento, la cantidad de TIMP-1, TGF-b1, MC-ECM y TUP descendieron de forma evidente respecto a sus niveles antes del tratamiento y la cantidad de MMP-2 y VEGF incrementaron de forma evidente comparado con los niveles anteriores al tratamiento (P<0,05). La cantidad de TIMP-1, TGF-b1, MC-ECM y TUP en el grupo B descendieron más evidentemente que en el grupo A (P<0,05). La cantidad de MMP-2 y VEGF en el grupo B incrementaron más evidentemente que en el grupo A (P<0,05) (tabla 1-4). El Ccr se mantuvo sin cambios en los dos grupos (P>0,05) (tabla 1).

 Discusión

 En el estudio, se propone una estrategia para el tratamiento de la nefropatía por IgA. Nuestros datos demuestran que la combinación de MTC con la medicina occidental puede tratar de forma efectiva la nefropatía por IgA. A nuestro entender, este es el primer estudio controlado aleatorio para estudiar el efecto de la combinación de las dos medicinas en la NIgA en humanos. Se confirmó el efecto de Danggui Buxue Tang modificado en la NIgA tanto en la investigación experimental como clínica18-20.

HA, LN, Col-IV y PIIINP son utilizados ampliamente como marcadores de la MEC. Estudios recientes demostraron que el TGF-b1, MMP-2 y TIMP-1 podrían afectar a la acumulación de la MEC. Sabemos21-24 que la proporción de MEC en el tejido condiciona  el proceso de fibrosis del órgano. Por lo tanto, los niveles de MC-ECM, ME-ECM y TGF-b1 podrían expresar directa o indirectamente el grado de fibrosis del órgano. VEGF es una de las citoquinas que pueden proteger la barrera de filtración y disminuir el avance de proteínas en orina, lo que indica la expresión de VEGF. Se encontró que TUP podría incrementarse obviamente después de utilizar el receptor soluble de VEGF o anti-VEGF25-26. Algunos investigadores han confirmado que la utilización de anti-VEGF para tratar los pacientes con tumor maligno y sin antecedentes de enfermedad renal, puede provocar tanto la nefropatía como la hipertensión en la práctica clínica. Estas investigaciones revelaron que VEGF influía en la producción de proteína en orina y la hipertensión renal15. Tanto la investigación clínica como el estudio empírico confirmaron que VEGF tiene la función de mantener la barrera de filtración renal dentro de las funciones fisiológicas así como de disminuir el avance de la proteína en orina en el estado patológico25-27.

Algunos estudios han demostrado que las MMP, las enzimas de degradación de la MEC, aumentaron significativamente en pacientes con NIgA. La actividad de las MMP se reguló por varios tipos de inhibidores, de los cuales los TIMP fueron los más importantes. En la familia de los MMP y los TIMP, el MMP-2 y el TIMP- 1 fueron las composiciones más importantes, las cuales se expresaron en el tejido renal. El desequilibrio MMP/TIMP estaba involucrado en la remodelación renal28. El MMP-2 y TIMP- 1 urinarios aumentaron en la etapa inicial de la NIgA. Además también se encontró que los niveles de TIMP-1 y TGF-b en la etapa inicial de la NIgA eran superiores a los del grupo control. Sostenemos que todos ellos podrían reflejar el estado de micro-inflamación y sirven como biomarcadores valiosos para el seguimiento de la progresión de la NIgA. Las citoquinas, numerosos grupos de proteínas solubles secretadas por diferentes células, juegan un papel importante en la inmunidad innata, la muerte celular, la angiogénesis, la invasión celular, el crecimiento y diferenciación celular. Muchos estudios documentan el papel de las citoquinas en diferentes estados fisiológicos.

Los estudios demostraron que el TGF-b1, VEGF, MMP-2 y TIMP-1 podrían servir como marcadores eficaces del estado de fibrosis renal5, 29-34. La utilidad de las citoquinas, MCECM y ME-ECM en la predicción o control de la progresión de la NIgA ha sido útil para los nefrólogos. Se trata de una tecnología clásica que el nivel de citoquinas, MC-ECM y ME-ECM podrían determinarse mediante ELISA. Como bien saben, ninguno de ellos podría reflejar la información derivada de este complejo proceso de iniciación y progresión de la fibrosis renal. Su examen sin duda proporciona una visión del estado de la enfermedad renal.

Mediante el análisis de los datos (ver en la tabla 1-4), encontramos que tanto la medicina occidental a solas como su integración con la MTC puede tratar de forma eficaz la NIgA. Sin embargo, la combinación de ambas puede disminuir más eficazmente tanto TUP como TGF-b1, en comparación con un tratamiento único con medicina occidental. Al mismo tiempo, su acción conjunta puede afectar efectivamente el nivel de MC-ECM y ME-ECM en suero y orina de los pacientes con NIgA.

En conclusión, el estudio demostró la viabilidad de la combinación de las dos medicinas para tratar la NIgA. Sin embargo, el método con sus limitaciones todavía se enfrenta a serios retos. Los principales obstáculos para aplicar este tratamiento son: 1) Se deben cuantificar algunas variables de indicadores utilizados en el estudio; 2) Los profesionales deben tener experiencia clínica con la MTC. En el futuro, es necesario hacer un estudio con un tamaño de muestra mayor para estudiar a fondo el efecto de resistencia a la fibrosis en la terapia conjunta de la progresión de las enfermedades renales.

 Referencias

1. Garabed Eknoyan, Nathan W, Levin, et al. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 suppl 1): S1-S266.

2. Schena FP. A retrospective analysis of the natural history of primary IgA nephropathy worldwide. Am J Med 1990; 9(2): 209-225.

3. Chen H, Tang Z, Zeng C, et al. Pathological demography of native patients with nephropathy in Nephrology center in China. Chin Med J 2003; 116(9): 1377-1381.

4. Shen P, He L, Li Y, et al. Natural history and prognostic factors of IgA nephropathy with isolated microscopic hematuria in Chinese patients. Nephron Clin Pract 2007; 106(4): 157-161.

5. Chadban S. Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. J Am Soc Nephrol 2001; 12(2): 394-402.

6. Wang AY, Lai FM, Yu AW, et al. Recurrent IgA nephropathy in renal transplant allografts. Am J Kidney Dis 2001; 38(3): 588-596.

7. Efstathios A. Treatment of primary IgA nephropathy. Kidney Int 2004; 65(1): 341-355.

8. Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet 2005; 365(9456): 331-340.

9. Baskin B, Pettersson E, Rekola S, et al. Studies of the molecular basis of IgA production,subclass regulation and class-switch recombination in IgA nephropathy patients. Clin Exp Immunol 1996; 106(3): 509-517.

10. Eitner F, Floege J. Novel insights into renal fibrosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003; 12(3): 227-232.

11. Hassane Izzedine, Christophe Massard, Jean Philippe Spano, et al. VEGF signalling inhibitioninduced proteinuria: Mechanisms,significance and management. Eur J Cancer 2010; 46(2): 439-448.

12. Sun N, Liu BC, Sun ZL. The clinical significance of determining urinary TGF- ? in patients with diabetes nephropathy. zhonghua nei fen mi dai xie za zhi 2002; 18(6): 460-461.

13. Hyeong Cheon Park, Zhong Gao Xu, Sorae Choi, et al. Effect of losartan and amlodipine on proteinuria and transforming growth factor-b1 in patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(6): 1115-1121.

14. Sachiko Nonaka Takahashi, Takayuki Fujita, Teruyuki Takahashi, et al. TGF-ß1 and CTGF mRNAs are correlated with urinary protein level in IgA nephropathy. J Nephrol 2008; 21(1): 53-63.

15. Kenji Akiyaina, Kenchi Shikata, Hikaru Sugimoto, et al. Changes in serum concentrations of matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and type ?collagen in patients with various types of glomerulonephritis. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1997; 95(2): 115-128.

16. Chromek M, Tullus K, Hertting O, et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in acute pyelonephritis and renal scarring. Pediatr Res 2003; 53(4): 698-705.

17. Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy:a clinicopathologic study of 244 cases. Am J Kidney Dis 1997; 29(6): 829- 842.

18. Wei MG, Sun W, Xiong PH, Shao JD. Fibrosisresisting effect of Modified Danggui Buxue Decoction on adriamycin-induced nephropathy in rats. Chin J Integr Med 2012; 18(8): 591-598.

19. Wei MG, Zhang L, Ni L, et al. Protection mechanisms of Modified Danggui Buxue Decoction for podocytes in adriamycin-induced nephropathy rats. zhongguo zhong xi yi jie he za zhi 2012; 32(8): 1077-1082.

20. Wei MG, Xiong PH, Zhang L, Chen AP. Protective function of Chinese herbs to the renal tubular condition of IgA nephropathy. zhong yi za zhi 2006; 47(11): 839- 840.

21. Rysz J, Pedzik A, Markuszewski L, Kujawski K, B?aszczak R, Olszewski R. The role of metalloproteinases in kidney pathophysiology. Pol Merkur Lekarski 2005; 19(114): 812-815.

22. Cheng S, Pollock AS, Mahimkar R, Olson JL, Lovett DH. Matrix metalloproteinase 2 and basement membrane integrity: a unifying mechanism for progressive renal injury. FASEB J 2006; 20(11): 1898- 1900.

23. Ahmed AK, Haylor JL, El Nahas AM, Johnson TS. Localization of matrix metalloproteinases and their inhibitors in experimental progressive kidney scarring. Kidney Int 2007; 71(8): 755-763.

24. Dirk Pohlers, Julia Brenmoehl, Ivonne Löffler, et al. TGF-? and fibrosis in different organs -molecular pathway imprints. Biochim Biophys Acta 2009; 1792(8): 746-756.

25. Sugimoto H, HamanoY, Charytan D, et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. J Biol Chem 2003; 278(15): 12605-12608.

26. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349(5): 427-434.

27. Eremina V, Sood M, Haigh J, et al. Glomerular specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest 2003; 111(5): 707-716.

28. Nagase H, Woessner JF. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem 1999; 274(31): 21491-21494.

29. Naohiro Yano, Masayuki Endoh, Yasuo Nomoto, et al. Phenotypic Characterization of Cytokine Expression in Patients with IgA Nephropathy. J Clin Immunol 1997; 17(5): 396-403.

30. Wong W, Singh AK. Urinary cytokines: clinically useful markers of chronic renal disease progression? Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10(6): 807-811.

31. Dimitrios S Goumenos, Sotiris Tsakas, Abdel Meguid El Nahas, et al. Transforming growth factor-b1 in the kidney and urine of patients with glomerular disease and proteinuria. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17(12): 2145-2152.

32. Y Chihara, H Ono, T Ishimitsu, Y Ono, et al. Roles of TGF-?1 and apotosis in the progression of glomerulosclerosis in human IgA nephropathy. Clin Nephrol 2006; 65(6): 385-392.

33. Sachiko Nonaka Takahashi, Takayuki Fujita, Teruyuki Takahashi, et al. TGF-ß1 and CTGF mRNAs are correlated with urinary protein level in IgA nephropathy. J Nephrol 2008; 21(1): 53-63.

34. Brigida Brezzi1, Dorella Del Prete, Antonio Lupo, et al. Primary IgA nephropathy is more severe in TGF-?1 high

Autores: Minggang Wei, Peihua Xiong, Ling Zhang, The First Hospital Affiliated to Soochow University, Suzhou 215006, China

Artículo por gentileza de: www.mtc.es

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